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Nov 21, 2023

DNAではなく細胞が生命のマスターアーキテクトである

I geni sono lungi dall’essere il modello per gli organismi viventi; sono semplicemente strumenti utilizzati per sostenere la vita.

遺伝子は生物の設計図とは程遠く、生命の真の専門家である細胞が使用する単なるツールにすぎません。

アルフォンソ・マルティネス・アリアスは、バルセロナのポンペウ・ファブラ大学システム生物工学科の ICREA 研究教授です。

このエッセイは、彼の近刊予定の著書『The Master Builder: How the New Science of the Cell Is Rewriting the Story of Life』（Basic Books、2023年）から編集されたものです。

あなたは私の内側の部分を形成したからです。 あなたは母の胎内で私を編んでくれました。 わたしはあなたをほめます。わたしは恐ろしくもすばらしい造りになっているからです。―詩編 139:13–14

地球上のすべての動物や植物には、驚くべき美しさがあります。樫の木の威厳、蝶の繊細な織物、ガゼルの優雅さ、クジラの威厳のある存在、そしてもちろん、私たち人間も、驚異と驚異の混合物です。致命的な欠陥。 すべてはどこから来たのでしょうか？ マヤの伝統では、答えはトウモロコシです。 他の文化では、さまざまな形の卵が原料であると示唆されています。 多くの物語では、その起源は、生命を吹き込む強力な存在の力と想像力によって形作られた粘土のような物質です。 このような始まりから増殖が続き、地球に人が住み始めますが、これがどのように起こるかについての詳細はほとんどわかっていません。

過去 1 世紀にわたり、科学者たちは生命の源についての物質的な説明を発見しました。これは神の介入を必要とせず、存在する、またはかつて存在したすべての存在に、悠久の時を越えて糸を提供するものです。デオキシリボ核酸、つまり DNA です。 遺伝子が、私たちが何であるか、そしてどのようにして生まれるかに何らかの関係があることにはほとんど疑いの余地はありませんが、これらすべてにおいて遺伝子が正確にどのような役割を果たしているかという質問に正確に答えることは困難です。

遺伝子がどのように機能し、遺伝子が達成するといわれているものと比較して、遺伝子が何を達成できるのかを詳しく見てみると、特にゲノムには私たちや他の生物の「操作マニュアル」が含まれているという主張に疑問が投げかけられます。 生物の創造に関して、私たちは別の力を見落としてきました、もっと正確に言えば、忘れてしまいました。 その力の源と力は細胞です。

あなたと私を個々の人間たらしめているのは、固有の DNA セットではなく、固有の細胞組織とその活動です。 新しい腎臓を切実に必要としている52歳の女性、カレン・キーガンさんの話はその一例です。

医師と相談した結果、カレンさんは、ドナーの腎臓が外来侵入者として免疫システムによって拒否される可能性を減らすために、ドナーの腎臓が遺伝子的に非常によく一致する必要があることを知っていました。 彼女は幸運だった、と医者は彼女に言った。 成人した 3 人の息子の母親である彼女は、近親者の中で結婚相手を見つける可能性が非常に高かったのです。 遺伝継承の法則によれば、彼女の子供たちはそれぞれ DNA の約半分を彼女と共有することになり、それが彼ら全員を良いドナーにすることになる。 それは、彼女から受け継いだ正確な DNA に基づいて、どの息子が彼女に最も適しているかをテストするだけの問題でした。 しかし、研究所から検査結果が届いたとき、カレンさんはショックを受けた。医師らは、3人の息子のうち2人は、十分なDNAを共有していないため、自分のものではない、と述べた。

テストに間違いがあったに違いないとカレンは抗議した。 彼女は妊娠しており、3人の息子全員を出産していました。 彼女はそれらが自分の中で成長していく（そして動き出す！）のを感じていました。

病院の専門医であるリン・ウールはカレンのことを知っており、カレンが子供たちを出産したことも知っていました。 カレンさんの息子のうち 1 人だけではなく 2 人が出生時に誤って入れ替わった可能性は天文学的に低いでしょう。 血液検査室で取り違えがあった可能性も同様だった。 ある予感に基づいて、ウールさんはカレンの血液サンプルをカレンの体の別の部分の組織と照合することにしました。 この検査で謎が解けました。カレンの細胞には DNA 配列、つまりゲノムが 1 つもありませんでした。 彼女には2つありました。

53年前、カレンさんの母親の妊娠初期、2つの別々の卵子が独立して受精し、それぞれが独自のDNAを持つ2つの別々の細胞球が生じた。 精子による卵子の受精に続く細胞分裂と増殖のラッシュのある時点で、2 つの細胞グループが 1 つに融合します。 双子に成長する代わりに、それらはカレンに成長し、両方のボールの細胞が彼女の体全体にランダムに分布しました。 カレンの体のほとんどには一方のグループの細胞が含まれていましたが、偶然にも彼女の息子のうち 2 人はもう一方のグループが生成した卵子から生まれました。

複数の完全なゲノムを持つ人々は、背中からヤギの頭が生え、尻尾からヘビの頭が生えているギリシャ神話の火を吐くライオンにちなんでキメラと呼ばれます。 この用語は、それらが複数の生き物の組み合わせであることを示します。 天然キメラであるのはカレンだけではありません。 実際、最初のヒトキメラは 1953 年に確認され、同年に DNA の二重らせん構造が発見されました。 そして今日、一部の科学者は人類の約 15% がキメラであると推定しています。 血球だけが混合される場合もありますが、カレンの場合のように、2 つの別々に受精した卵が発育し始め、その後融合する場合もあります。

ジェームズ・ワトソンとフランシス・クリックが DNA の構造を説明するための二重らせんのモデルを発表した日以来、私たちは遺伝子の虜になっています。 私たちは、目の色から特定の病気の傾向に至るまで、自分自身のあらゆる側面が DNA によって決定されると考えています。

一部の人の心の中では、DNA が人の知的能力や気質のパラメーターを設定することさえあります。それは遺伝子の中にある、親は子供について言うでしょう。 私たちは、誰から受け継いだどの遺伝子を追跡するかのように、その瞬間の自分自身について何かを知るかのように、「自分が誰であるか」を知るために頬から細胞の綿棒を採取し、DNA検査を受けます。 DNA は私たちのアイデンティティの感覚の中心となっているため、社会組織の比喩としても DNA が使用されています。CEO は企業として、またはコーチはチームとして DNA に組み込まれていると言います。

しかし、キメラは、DNAが私たちが誰であるかを定義するものではないことを自然が私たちに示す一つの方法にすぎません。 カレンは DNA 配列によって定義されません。 彼女は2つ持っています。 ヒトゲノムの公開により、ほとんどの非感染性疾患には何らかの遺伝的根拠があると人々が考える時代が到来し、DNAとアイデンティティの関係が強調されました。 嚢胞性線維症、血友病、鎌状赤血球貧血など、単一遺伝子の間違いに関連する症状については、DNA に焦点を当てることでほぼ確実に科学者による治療法の開発が可能になります。

CRISPR（DNAを自由に編集できるいわゆる遺伝子はさみ）のような最近開発された最先端技術により、さまざまな治療法が可能になりました。 たとえば、CRISPRを使用した遺伝子編集介入は、鎌状赤血球貧血を引き起こすベータグロビン遺伝子のDNAの単一の変化を修復し、それによって個人の健康を回復することが示されています。 他の用途や治療法も開発中です。

しかし、このような場合でも問題はあります。 遺伝子の変化と機能障害との関係は、通常、鎌状赤血球貧血の場合ほど単純ではありません。 乳がん 1 型 (BRCA1) または 2 型 (BRCA2) 遺伝子に変異があると、乳房組織内のがん細胞を効果的に破壊するために必要な機能タンパク質を体内で生成できない可能性が高くなりますが、必ず乳がんになるというわけではありません。癌。

遺伝子の突然変異と細胞の機能不全をマッピングすることは、遺伝子に欠陥があるか欠損している場合に何が起こるかを理解するのに役立つかもしれませんが、細胞が正常な組織や器官を作るためにどのように遺伝子の正常な形を使用するのかは、あなたが思っているよりも多くの場合、この観察からはわかりません。 実際、出生異常の 60% 以上は特定の遺伝子に関連付けることができません。 多くの慢性疾患は、遺伝的素因ではなく、細胞が環境にどのように反応するかによって引き起こされます。これには乳がんも含まれます。乳がんでは、BRCA1 または BRCA2 遺伝子に変異があると診断された人のわずか 3% しかいません。

もちろん、遺伝子は私たちの存在に貢献する情報を持っています。 一卵性双生児はその典型的な例です。彼らは出生時の DNA をすべて共有しており、驚くほど似ています。 同時に、同じ家庭で育った一卵性双生児は、異なる性格、異なる病状、場合によっては異なる身体的特徴を発症する可能性があります。 問題は、DNAが私たちの見た目や行動に何らかの関係があるかどうかではなく、DNAの役割が正確に何なのかということです。

私たちが遺伝子中心の生命観に完全に屈服しているのは不思議だ。 私たちは1世紀以上にわたって細胞の働きを認識しており、長年の研究を通じてその内容と組織を詳細に知るようになりました。 重要な機能実体として私たちが知っているものもあります。 免疫系は、感染症と闘い、傷害を治癒する細胞の軍隊で構成され、一方、ニューロンは情報を処理して、私たちの動きや思考を生成および制御します。

細胞の内容や活動を精査する能力が最近進歩したことにより、細胞は時間と空間を創造したり破壊したりできるダイナミックな存在であることが明らかになりました。 私たちは彼らのやりとりを撮影し、彼らが生物を構築し維持するためにグループでどのように働くかを観察しました。 私たちは、私たちの体を構成する細胞自体が常に変化しているため、体が常に変化していることを学びました。 細胞の観点から生命を考察すると、その結果、空間的および時間的な振り付けの息を呑むような光景が生まれます。

私はショウジョウバエからマウス、人間に至るまでの動物において、どのようにして細胞が集まって器官や組織を生成するのかを研究することにキャリアを捧げてきました。 そして私は、遺伝子とは何の関係もない事柄について遺伝子がどれほど責められているかについて、ますます不安を感じています。 遺伝学は動物や植物の発生過程について重要な洞察を提供しましたが、私たちは遺伝子で説明できる内容を拡大解釈しすぎました。

理由は簡単です。 遺伝学者は機能不全に関連する遺伝子の変化を発見することに非常に成功してきたため、私たちは相関関係を因果関係と同一視する罠に陥っています。 メソッドを説明に変換しました。 私たちは人生を研究するためのツールを、人生の建築家や建設者に変えました。 フランスの有名な数学者アンリ・ポアンカレが言ったように、家がレンガの山であるのと同様、細胞も遺伝子の山ではありません。

批評家は、ここには発生と進化に関する遺伝子中心の見方に異議を唱えるものは何もないと主張するかもしれない。 結局のところ、細胞は、そのゲノムに存在する遺伝子の活性と相互作用の必然的な結果です。 これにはある程度の真実がありますが、細胞には DNA が夢にも思わない力があります。 DNA は、体内で右または左に移動したり、心臓と肝臓を胸部の反対側に配置するように細胞に命令を送ることはできません。 DNA では腕の長さを測定したり、顔の正中線を挟んで対称に目の位置を配置したりすることはできません。 私たちがこのことを知っているのは、生物のすべての細胞が一般に同じ DNA を持ち、同じ単調な構造を持っているからです。

細胞は命令を送信したり、長さを測定したり、それ以上のことを行うことができます。 カレン・キーガンのようなキメラでは、細胞は 2 つのゲノムの違いを乗り越えて 1 つの体を形成します。 見事な仕事をするために、細胞は遺伝子を使用し、どれがオンになって発現されるか、またはされないかを選択して、遺伝子の産物がいつ、どこに展開されるかを決定します。

生物は細胞の働きによって成り立っています。 遺伝子は働きのための材料を提供するだけです。

私の研究室やその他の場所での長年の実験により、細胞は驚くべき能力を示しました。 私たちの実験は、なぜ細胞が培養中と胚内で異なる挙動をするのかを理解しようとすることから始まりました。 私たちは、特定の種類のマウス幹細胞、つまりあらゆる種類の臓器や組織を生み出すことができる細胞を、特定の条件下でペトリ皿上で放置すると、それらが互いに異なるものになることを発見しました。 彼らは胚を構成するさまざまな種類の細胞を生成しますが、それは無秩序な方法で行われます。

しかし、同じ遺伝子を持つ同じ細胞が初期胚に配置された場合、それらは忠実に胚に貢献します。 同じ細胞、同じ遺伝子。 したがって、胚の形成には遺伝子以外の何かが関与しているはずです。

私たちはさらに、胚における身体計画の最初の組織化につながるプロセスの多くを細胞が模倣するような条件を研究室で開発することによって、これを証明しました。 研究室で細胞を使用して組織や器官、さらには胚に似た構造を構築できることは、新しい種類の工学の誕生を意味します。細胞は、そのツールを使用し、そのルールに従って、生物を構築するために必要なものを私たちに示すことができます。

この研究を通じて、私は生物学の中心にある遺伝子と細胞の間にある創造的な緊張関係を認識するようになりました。 細胞は単に増殖し、調節し、通信し、移動し、探索するだけではありません。 彼らはまた、数えたり、力や幾何学を感じたり、形を作ったり、学習したりすることもあります。

あなたは決して単なる遺伝子、あるいは遺伝子のセットであったことはありません。 代わりに、自分の起源を母親の子宮内の最初の単一細胞まで安全に遡ることができます。 この最初の細胞が誕生すると、DNA に書かれていないことを実行し始めました。 それが増殖するにつれて、出現した細胞がアイデンティティと役割を引き受け、情報を交換し、互いの相対的な位置を利用して組織を構築し、器官を彫刻し、最終的には有機体全体、つまりあなたを生み出す空間が生まれました。

20世紀は遺伝子の世紀でした。 それは、グレゴール・メンデルの研究の再発見と、遺伝の本質が世代から世代へと受け継がれる生物学的情報の個別の単位にあるという確認から始まりました。 世紀が進むにつれて、一連の爽快な発見により、これらのユニットが染色体に配置され、それらが変更または突然変異する可能性があり、これらの変更の一部が私たちの健康に関連していることが示されました。 最も重要なことは、遺伝子がその象徴的な二重らせん内の DNA で構成されていることが示されたことです。

これに続いて、遺伝暗号、遺伝子をタンパク質に翻訳するメカニズム、そしてそれらが体の周りに酸素を運んだり細胞骨格を構成したりする機能をどのように実行するのかが次々と解明されました。 その後、遺伝子は発達と結びつき、ヒトゲノムの草案が公開され、今では「生命の書」が読めるようになった、そしてさらに最近ではそれを書き換えることができるようになったという勝利感とともに今世紀は終わりを迎えました。

これらの発見は、私たちが今や「心臓、中枢神経系、免疫系、その他生命に必要なあらゆる器官や組織の形成のタイミングと詳細を決定する、発達のための完全な指示書」を保持しているという高揚した主張を招いた。チャールズ・デリシがかつて言ったように。 これほど驚くべき物語があるのですから、遺伝子が私たちにそのような魔法を及ぼしたのも不思議ではありません。

しかし、ゲノムは実際には生物やその設計者の設計図ではありません。 それに何らかのデザインが含まれている限り、それは別のゲノムのデザインであり、生物のデザインではありません。

もちろん、遺伝子は私たちが何者であるか、何であるかとは何の関係もないと主張するのは愚かでしょう。 彼らはそうします。 しかし、彼らは私たちの存在や運命の支配者として作られたものではありません。 ツールボックスという概念は、誰が、何がツールを選択して使用しているのかという疑問にまったく答えないまま、しばしば議論されます。 そのとらえどころのない存在が細胞です。

それにもかかわらず、遺伝子中心の見方は、遺伝子が私たちの過去と現在だけでなく、私たちの未来に対しても最高に君臨するという圧制の一形態を確立した。 この考え方の極端な例として、心理学者で遺伝学者のロバート・プロミンは、私たちが何者であり、何者であるか、そして私たちが何者で何になるかについてのほとんどすべてが、受胎の瞬間から遺伝子に書き込まれている、と述べました。 彼は、社会的相互作用や環境は遺伝子の力を無効にすることはほとんどできないと示唆しました。 私たちができるのは、遺伝的な自己を認めて、それを回避することだけです。 このような見解は、ゲノムには操作指示が含まれているという考えの自然な拡張です。

しかし、細胞がなければゲノムはあまり意味を持ちません。 ウイルスから人間に至るまでの生物にとって、核酸の配列をタンパク質に翻訳することによって、それらの配列に意味を与えるのは細胞です。 これらのタンパク質を使用して自分自身を世話し、修復するのは細胞です。 最も重要なことは、細胞が他の細胞と協力して生物を構築していることです。 細胞は、遺伝子に翻弄されるのではなく、どの遺伝子をいつどの目的で使用するかを決定します。これは、胚の発生中に最も見事に発揮される偉業です。

19 世紀後半、細胞が生物システムの基本的な基本単位であることが科学的に確立されました。 しかし、この認識の結果は無視されました。それは、最初は細胞がどのように機能するかについての理解が不足していたためであり、その後、私たちが遺伝子に執着したためでした。 この問題は、ゲノムをいじることなく、細胞の言語を使って細胞とコミュニケーションし、望む方向に細胞の行動を誘導するだけで、実験室で細胞を誘導して胚のような構造を構築できるという発見により、最終的に正されつつある。

これは本当に驚くべきことです。平面上で細胞を培養すると、細胞が培養されている文化に応じて、細胞は広がったり丸くなったりします。場合によっては、遺伝子発現プログラムに従い、異なる細胞運命を採用することもあります。 しかし、彼らは臓器を作ることには従事せず、ましてや胚を作ることはしません。

同じ細胞を三次元に配置すると、最初の数に応じて、カオスまたは胚のような構造を生成し、腸や脊髄の管、腸室など、さまざまな形に成形できるシートを織ります。心臓、脳の毛皮。

胚のような構造が得られると、同じ遺伝子を持つ細胞がなぜそれらの遺伝子を異なる方法で使用し、異なる時間で異なる空間を作り出し、それによって私たちを構成するさまざまな組織や器官を構築するのかがわかります。 同じ遺伝子でも、細胞の周囲の環境に応じて結果は異なります。 何兆もの細胞の相互作用とコミュニケーションから、私たちは生まれます。 細胞は建築家であり、マスタービルダーです。

批評家は、遺伝子の力よりも細胞の力を強調することによって、私が細胞に神秘的な能力を与えていることになり、還元主義的な遺伝学以上に生命についての理解を前進させない、と抗議するかもしれない。 そして、これらは細胞グループの働き、それらが原腸形成や腕や心臓の形成にどのように寄与するのかを理解する上での初期段階にあることは事実です。

しかし、細胞が発現する遺伝子をカタログ化するだけでは進歩しないことは明らかです。 私たちは、細胞を生み出し、細胞の働きから生じる新たな特性に取り組み、細胞を動かす要素を見つけ、細胞を制御する方法を学ぶ必要があります。 DNA や遺伝子の突然変異のように細胞を常に簡単に数えたり、測定したり、比較したりできるわけではありませんが、細胞の活動、特に細胞がどのように相互に通信し調整するかを観察するための技術はいくつかあります。

ニューロンのネットワークの電気活動は、脳波やその他のスキャンで記録できます。 心臓のパフォーマンスは心電図によって監視できます。 免疫システムの働きは、体の反応として特定の出力で測定できます。 現在、胚や私たちの組織の細胞の活動を監視するための同等の技術がありませんが、ましてや、胚の発生中に細胞がどのように空間と時間を生成するかを定量化するための技術はありませんが、私たちは学んでいます。

胚のような構造を研究し、細胞の働きをより深く理解できるようになると、細胞と遺伝子の関係の性質をより詳細に調査し、生物学の歴史に新しいページを書くことができるようになります。 がん以外の場合でも、細胞が遺伝子の制御を失ったり、譲渡したりする可能性があります。 それは何と驚くべきことでしょうか。ファウストの協定が、それぞれの生物の中で継続的に再交渉されているのです。 しかし、私たちが細胞の力を認識するまでは、生物学的システムのそのような動的な側面は私たちには見えないままになるでしょう。

細胞は遺伝子が夢見ることのできない創造的な可能性を秘めています。 遺伝子が転写と複製の基質を提供するのに対し、細胞は、組織や器官を胚や完全な生物に形作る際に、タンパク質の多用途かつ複雑な働きにおいてより幅広い活動レパートリーを示します。

このような類似したゲノムがどのようにしてハエ、カエル、馬、人間などの異なる動物を構築できるのかという質問がよくあります。 しかし、本当の不思議は、同じゲノムが同じ生物内で目や肺のような異なる構造をどのようにして構築できるのかということです。 細胞に当然の義務を与えましょう。

細胞の視点で人生を捉えることは、時には面倒に感じるかもしれません。 それは、私たちが自分の遺伝子を研究することで得られるデジタル的で抽象的な自分自身の見方よりも明らかに厄介なものになるでしょう。しかし、これは生物学の歴史における新しい時代の始まりであり、他の科学の時代と同様に、初めは霧が出るでしょう。

生物学を細胞の目で見ることは、私たちの存在と過去についての豊かな理解をもたらします。 それは、動物が地球上に現れたときに起こった争い、利己的な遺伝子の間の緊張、細胞の本質的な協力的性質を明確に表現します。 この問題は、細胞がゲノムを制御してその力に内在する創造性を探求し、遺伝子を次世代に安全に受け継ぐための分裂（生殖細胞）を作り出すことで解決され、そこで物語が繰り返される。

細胞の観点から私たちを見ると、ゲノムの重複よりもはるかに私たちを他の動物に近づけることができ、初期の体の不気味なほどよく似たスケッチは、私たちが明らかにし始めている生命の壮大なデザインを示唆しています。

私たちがどのように作られ、私たちが誰であるかについての理解の変化が進行中です。遺伝子は、生物学のあらゆる詳細を決定するのではなく、細胞の活動に組み込まれています。 生物学的システムを細胞ベースで理解することで、私たちが病気に取り組み、遺伝子についての現在の理解よりもさらに多くの利益をもたらし、私たちの生活を改善するのに役立つことが約束される未来が見えています。 このことは、免疫系の細胞が腫瘍を探し出して破壊するように訓練される免疫療法の成功や、細胞がどのように老化するのか、そしてこのプロセスをどのように逆転させることができるのかを理解するという将来の期待からも垣間見ることができます。

細胞がその秘密を明らかにし、構造と機能が並行して発達する方法を明らかにするにつれて、再生医療の可能性はほぼ無限になるでしょう。 細胞がどのようにしてゲノムを利用するために集合するのかについてはまだ多くはわかっていませんが、その答えはすでに出ており、私たちの胎児のような細胞やオルガノイドの驚異的な細胞の働きの中で明らかになり始めています。 現在進行中の世紀は、細胞の世紀であり、これからもそうなるでしょう。